Ученые обнаружили что мутация DNMT3A, часто возникающая в пожилом возрасте, усиливает выработку энергии в митохондриях стволовых клеток крови. Из-за этого мутировавшие клетки размножаются активнее, чем нормальные. Это значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака крови и других болезней. Исследователи также обнаружили, что препараты, нацеленные на митохондрии (MitoQ и d-TPP), могут эффективно уничтожать мутировавшие клетки, не затрагивая нормальные. Результаты открывают новые возможности для профилактики возрастных заболеваний. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Ген DNMT3A отвечает за добавление метильных групп к ДНК. Это позволяет «выключать» некоторые гены в клетках. Он особенно важен во время развития организма и помогает клеткам сохранять особенности своей ткани. У человека этот ген есть во всех клетках, но активен он в основном в стволовых клетках крови и других тканей. Мутации в DNMT3A часто возникают с возрастом. Например, в 70-79 лет они встречаются у 10% людей. Эти мутации заставляют стволовые клетки крови бесконтрольно размножаться, что повышает риск лейкозов, болезней сердца и других возрастных заболеваний.
Исследователи изучили механизм, благодаря которому мутация в гене DNMT3A дает стволовым клеткам крови преимущество во время старения организма. Для этого команда создала мышей с мутацией в гене DNMT3A, которая часто встречается как при старении, так и при раковых заболеваниях крови.
В ходе исследования ученые обнаружили, что у мышей среднего возраста стволовые клетки с мутацией в гене DNMT3A обладали вдвое большей способностью производить энергию по сравнению с нормальными клетками. При этом мутировавшие клетки имели очень активные митохондрии, что давало им преимущество в росте.
«Это было действительно неожиданно. Ранее не было известно, что этот ген влияет на метаболизм или митохондрии», — рассказала Дженнифер Троубридж из Лаборатории Джексона (JAX).
Поняв, что мутантные клетки зависят от слишком активных митохондрий, исследователи решили проверить, могут ли митохондрии стать уязвимым местом. Они протестировали действие молекул MitoQ и d-TPP, которые нарушают нормальную работу митохондрий и препятствуют производству энергии, на отделенных стволовых клетках и мышах с мутацией в гене DNMT3A. В отдельной работе команда также сообщила, что метформин (препарат для лечения диабета 2 типа) снижает преимущество стволовых клеток с мутацией в DNMT3A.
Результаты показали, что у мышей с мутацией в гене DNMT3A препараты, воздействующие на митохондрии, вызвали гибель около половины мутантных клеток в течение нескольких дней. У оставшихся клеток с мутацией производство энергии снизилось до нормального уровня. При этом нормальные клетки, которые не так сильно зависят от того же метаболического пути, не пострадали. Препараты, воздействующие на митохондрии, оказались эффективными не только у мышей, но и в человеческих стволовых клетках крови, в которых искусственно создали аналогичную мутацию в гене DNMT3A.
«Эта работа дает нам новое представление о том, как и почему стволовые клетки крови изменяются с возрастом и как это повышает риск таких заболеваний, как рак, диабет и болезни сердца. Это также указывает на новую возможность предотвращать возрастные заболевания не только крови, но и везде, куда попадает кровь», — отметила Дженнифер Троубридж.